생쥐의 내피 렙틴 수용체 삭제로 다이어트 촉진

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 8276(2023) 이 기사 인용

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비만은 내피 기능 장애를 촉진합니다. 내피 세포는 반응할 뿐만 아니라 비만과 대사 장애의 발달을 적극적으로 촉진할 수도 있습니다. 우리의 목표는 내피 및 전신 대사 및 식이 유발 비만에 대한 내피 렙틴 수용체(LepR)의 역할을 특성화하는 것이었습니다. 내피 세포에서 타목시펜 유도성 Tie2.Cre-ERT2 매개 LepR 결실(End.LepR 녹아웃, KO)이 있는 마우스에게 16주 동안 고지 방식(HFD)을 공급했습니다. 체중 증가, 혈청 렙틴 수치, 내장 지방과 지방 조직 염증은 비만 End.LepR-KO 생쥐에서 더 두드러진 반면, 공복 혈청 포도당과 인슐린 수치 또는 간 지방증의 정도는 다르지 않았습니다. End.LepR-KO 생쥐에서는 외인성 렙틴의 뇌 내피 세포 이식 감소, 음식 섭취량 증가 및 총 에너지 균형이 관찰되었으며 뇌 혈관 주위 대 식세포 축적이 동반되었지만 신체 활동, 에너지 소비 및 호흡 교환 속도는 다르지 않았습니다. 대사 플럭스 분석에서는 뇌 또는 내장 지방 조직의 내피 세포의 생체 에너지 프로필에는 변화가 없었지만 폐에서 분리된 내피 세포의 해당 분해 및 미토콘드리아 호흡 속도는 더 높았습니다. 우리의 연구 결과는 렙틴을 뇌로 수송하는 내피 LepR의 역할과 음식 섭취의 신경 조절을 뒷받침하며, 내피 세포의 기관별 변화를 제안하지만 전신 대사는 그렇지 않습니다.

비만은 확립된 심혈관 위험 요소이며 혈관 질환의 초기 징후 중 하나인 내피 기능 장애1와 자주 관련됩니다. 비만의 해로운 영향은 체중 증가와 관련된 만성 염증 및 대사 변화를 비롯한 여러 요인에 의해 매개됩니다. 염증 세포에서 방출되는 사이토카인 외에도 지방세포에서 생성되는 사이토카인(소위 아디포카인)은 비만과 관련된 심혈관 질환의 위험 증가와 관련이 있습니다. 무엇보다도 비만은 체중과 에너지 소비 조절에 관여하는 프로토타입 아디포카인인 렙틴2,3의 순환 수준 증가와 관련이 있습니다4. 신경 세포에 발현되는 렙틴 수용체(LepR)는 음식 섭취 및 에너지 소비 조절에 중요합니다4. LepR은 혈액-뇌 장벽을 형성하는 혈관 내피 세포에도 존재합니다5. 내피 세포에서 막 결합된 LepR을 발현하는 쥐를 대상으로 한 이전 연구에서는 렙틴 뇌 조직 흡수가 변경되고 식이 유발 비만에 부분적으로 저항하는 것으로 나타났습니다6,7,8.

Leptin은 포만감 요인으로서의 활동 이상의 기능을 가지고 있습니다. 이와 관련하여 말초 혈관을 감싸는 내피 세포도 LepRs9를 발현합니다. 실험적 연구뿐만 아니라 임상적 연구에서도 렙틴이 내피 기능 장애3 및 기타 심혈관 병리학의 병태생리학에 관련되어 있음이 밝혀졌습니다10,11. 우리는 이전에 내피 세포에 LepR이 결여된 쥐가 렙틴 저항성 비만 쥐의 혈관 표현형을 모방하는 것으로 보고했습니다. 그 쥐에서 우리는 고지방식이 공급에 대한 반응으로 내장 지방이 더 두드러지는 것을 관찰했습니다. 이 증거와 기타 최근의 실험적 증거는 내피 세포가 비만에 반응할 뿐만 아니라 전신 에너지 항상성과 비만 발병에 적극적인 역할을 할 수 있음을 시사합니다13,14,15. 그러나 이 개념을 조사한 연구는 거의 없으며 메커니즘과 중재자는 이제 막 나타나기 시작했습니다. 이 연구에서 우리는 내피 세포에서 LepR의 유전적 결실이 생쥐의 대사 표현형을 변화시키고 고지 방식(HFD) 식이 유발 비만의 발달에 적극적으로 기여한다는 가설을 조사했습니다.

내피 세포(End.LepR 녹아웃, KO)에서 LepR의 유도 가능한 결실이 있는 마우스를 이전에 생성하고 부상에 대한 혈관 또는 심장 반응을 조사했습니다. 게놈 DNA의 PCR 분석은 뇌 또는 내장(VAT) 및 피하(SCAT)와 같이 체중 조절에 관여하는 기관에서 floxed LepR 유전자(LepR 델타 또는 Δ로 표시됨)의 유도 가능한 Tie2.ERT2-Cre 매개 결실을 입증했습니다. ) 지방 조직뿐만 아니라 소장 및 폐와 같은 다른 기관에서도 발견됩니다(그림 1A). 정량적 실시간 PCR 분석을 통해 뇌(그림 1B, C), VAT(그림 1D, E) 및 뇌에서 분리된 1차 내피 세포의 긴(신호) 및 짧은 LepR 이소형 모두의 mRNA 전사 수준이 크게 감소한 것으로 확인되었습니다. End.LepR-KO 생쥐의 폐 (그림 1F, G)와 CD31 양성 내피 세포의 낮은 LepR 면역 신호가 면역 형광 현미경을 사용하여 확인되었습니다 (그림 1H).