십자가

Nature Communications 14권, 기사 번호: 702(2023) 이 기사 인용

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Acinetobacter baumannii와 Klebsiella pneumoniae는 복합균 감염에서 자주 분리되는 기회감염 병원체입니다. 이러한 병원체가 공존하는 감염은 두 종 중 하나만으로 인한 감염보다 더 심각하고 치료가 어려울 수 있지만 잠재적인 시너지 상호 작용에 대한 지식은 부족합니다. 이 연구에서 우리는 단일 인간 폐 감염으로부터 함께 분리된 A. baumannii 및 K. pneumoniae 균주의 게놈을 특성화합니다. 우리는 공동 감염 중 항균제 저항성과 병독성에 미치는 영향을 이해하기 위한 기초를 형성하는 전사체, 현상학적 및 표현형 분석을 통해 상호 작용의 다양한 측면을 조사합니다. 분비된 대사산물의 공동 배양 및 분석을 통해 우리는 K. pneumoniae가 설탕 발효의 부산물인 A. baumannii를 교차 공급하는 능력을 발견했습니다. 단일 및 공동 배양의 최소 억제 농도 테스트는 A. baumannii가 세팔로스포린인 세포탁심에 대해 K. pneumoniae를 교차 보호하는 능력을 보여줍니다. 우리의 연구는 A. baumannii와 K. pneumoniae 사이에 뚜렷한 신트로픽 상호작용이 발생하여 복합균 감염에서 이들의 공존에 대한 기초를 밝히는 데 도움이 된다는 것을 보여줍니다.

둘 이상의 병원성 미생물에 의해 발생하는 복합균 감염은 상대적으로 흔하기는 하지만 거의 연구가 이루어지지 않았습니다. 세균 감염의 임상적 진단1은 종종 우세한 감염 미생물만을 고려하며, 존재량이 적은 병원체를 간과할 수 있습니다. 병원체에 대한 우리의 지식은 주로 단일 종 감염을 이해하는 데 중추적인 역할을 했지만 동시 감염 역학에 대한 정보는 거의 제공하지 않은 순수 배양 실험실 연구에서 비롯됩니다. 박테리아 공동체의 소수 집단이 지배적인 구성원의 생리학과 행동에 중대한 영향을 미칠 수 있다는 점을 감안할 때, 동시 감염 병원체 사이의 종간 상호 작용과 이들이 복합 감염 내 독성 및 항생제 내성에 미칠 수 있는 영향을 이해하는 것이 중요합니다.

다양한 연구에 따르면 다중미생물 감염은 독성 및 항균제 내성을 증가시킬 수 있는 것으로 나타났습니다4,5. 카바페넴 내성 장내세균(CRE) 환자에서 Acinetobacter baumannii 또는 Pseudomonas aeruginosa에 의한 이중 감염은 단일 감염에 비해 항생제 내성 수준과 사망률이 증가한 것으로 나타났습니다6. 예를 들어, Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa 및/또는 A. baumannii6에 동시 감염된 중증 환자의 경우 사망률이 증가한 것으로 나타났습니다. 또한 다제내성(MDR) Acinetobacter spp.와의 동시 감염도 가능합니다. 확장된 스펙트럼의 β-락타마제(ESBL) 생산 미생물(K. pneumoniae 및 Escherichia coli)이 ca. 입원 환자의 38%가 MDR Acinetobacter spp6,7,8에 감염되었습니다.

이 연구에서 우리는 단일 폐 감염에서 공동 분리된 두 가지 박테리아 병원체인 A. baumannii 균주 AB6870155와 K. pneumoniae 균주 KP6870155 사이의 상호 작용을 조사했습니다. A. baumannii 및 K. pneumoniae는 특히 면역이 저하된 환자에서 호흡기, 요로 및 혈액 감염을 비롯한 다양한 유사한 감염에 관여하는 기회 감염성 인간 병원체입니다. 둘 다 미국 감염병 협회(Infectious Diseases Society of America)와 세계보건기구(WHO)에 의해 6가지 최우선 위험 다제 내성 미생물(Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa 및 Enterobacter 종)인 ESKAPE 병원체의 구성원으로 분류되었습니다9 ,10.

A. baumannii 및 K. pneumoniae의 독성 메커니즘은 각 개별 종의 맥락에서 수년에 걸쳐 광범위하게 연구되었습니다. 두 병원체 모두 환자의 폐에 생물막을 형성하는 경우가 많으며11,12 이는 영양 제한, 포식 및 삼투압 스트레스, 항생제 치료로부터 보호하고 결과적으로 놀라운 회복력을 제공합니다13,14. 두 균주 모두 철15,16으로 제한된 숙주 환경에서 효율적인 철 흡수를 가능하게 하는 사이드로포어와 펜톤 반응에 의해 생성된 활성 산소종(ROS)을 중화할 수 있는 철 의존성 슈퍼 옥사이드 디스뮤타제 효소(SodB)를 생성합니다. 이 두 병원체의 병독성 전략에도 약간의 차이가 있습니다. A. baumannii는 폴리아민 합성이 가능하며, 이는 호흡기 병원체의 독성 및 생물막 형성에 역할을 합니다. 1,3-디아미노프로판(DAP)은 우연히 Acinetobacter siderophores와 결합하는 A. baumannii가 생산하는 주요 폴리아민입니다. K. pneumoniae의 폴리아민 합성은 퓨트레신과 카다베린 생산을 포함하여 약간 더 다양하며20 이러한 양이온성 탄화수소를 세포 밖으로 배출할 수 있는 수송체로 무장되어 있습니다11. 숙주 세포와의 상호 작용 측면에서 K. pneumoniae는 두 가지 잘 특성화된 세포 표면 다당류인 지질다당류 O 항원과 다당류 캡슐(K)과 잘 밝혀지지 않은 장내 세균 공통 항원을 생성하여 숙주 면역 공격을 피할 수 있습니다21,22. A. baumannii는 지질올리고당과 캡슐을 형성하지만 O-항원 리가제가 없기 때문에 지질다당류가 부족합니다. A. baumannii capsular 다당류(K 유전자좌에 의해 인코딩됨)는 생물막 형성을 촉진하고 건조를 견딜 수 있게 합니다. A. baumannii는 OmpA 및 Omp33 단백질의 발현을 통해 완전한 자가포식을 방지하거나 OmpA를 외막 소포에 집중시킴으로써 숙주 자가포식소체 내에서 생존할 수 있도록 함으로써 K. pneumoniae와는 다르게 숙주 면역 반응에 대응합니다. 전반적으로, 이 두 병원체는 숙주 내에서 다양한 중복되고 뚜렷한 독성 메커니즘을 가지고 있습니다.